Indukowanie molekularnej bliskości do modulacji komórkowego metabolizmu poliamin

Modulowanie metabolizmu komórkowego jako klucz do nowych terapii

TIndukowanie molekularnej bliskości do modulacji komórkowego metabolizmu poliamin – to tytuł i cel projektu naukowego realizowanego przez dr hab. Przemysława Grudnika z Małopolskiego Centrum Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie. Polega na subtelnym sterowaniu interakcjami, jakie zachodzą w komórkach organizmu człowieka pomiędzy białkami, zaangażowanymi w metabolizm poliamin – po to, żeby w przyszłości móc skuteczniej i bez poważnych efektów ubocznych leczyć nowotwory, choroby neurorozwojowe, czy cukrzycę. Badania te są finansowane z programu Fundusze Europejskie dla Nowoczesnej Gospodarki 2021-2027 (FENG), w działaniu FIRST TEAM, realizowanym przez Fundację na rzecz Nauki Polskiej.

„W naszych ciałach nieustannie zachodzą niezliczone interakcje między białkami, kwasami nukleinowymi, lipidami i innymi cząsteczkami. Te spotkania molekuł decydują o tym, czy komórka rośnie, dzieli się, czy może – przeciwnie – przygotowuje się do śmierci. Nakłonienie odpowiednich cząsteczek do zbliżenia się do siebie w odpowiednim czasie i miejscu może stać się nową strategią terapeutyczną np. w leczeniu chorób nowotworowych, która będzie bardziej subtelna i znacznie precyzyjniejsza niż tradycyjna chemioterapia. Takie innowacyjne podejście to szansa na zrewolucjonizowanie leczenia także chorób neurodegeneracyjnych i neurorozwojowych, a nawet cukrzycy” – mówi dr hab. Przemysław Grudnik.

Prowadzony przez niego projekt badawczy skupia się na modulacji metabolizmu poliamin – małych cząsteczek chemicznych, które są obecne w każdej komórce i pełnią kluczową rolę w większości procesów biologicznych, czuwając nad prawidłowym ich przebiegiem. Chodzi o takie procesy, jak synteza białek, wzrost komórek czy ich programowana śmierć. Dlatego, gdy poziom lub aktywność poliamin zostają zaburzone – a dzieje się tak m.in. w przypadku nowotworów – komórki mogą wymknąć się spod kontroli.

„Nasz zespół wykorzystuje najnowsze osiągnięcia i metody biologii strukturalnej i chemii obliczeniowej, takie jak m.in. kriomikroskopia elektronowa, krystalografia białek czy uczenie maszynowe, do tego, aby opracować specjalne cząsteczki, które będą w stanie sterować metabolizmem poliamin, poprzez indukowanie lub wzmacnianie interakcji między konkretnymi białkami zaangażowanymi w różne procesy komórkowe. Tworzymy dwufunkcyjne cząsteczki, czyli takie, które potrafią jednocześnie połączyć się z dwoma różnymi białkami, wpływając na ich zachowanie. Takie cząsteczki, działając jak molekularny klej, mogą zmusić jedno białko do zbliżenia się do drugiego, wywołując reakcję, której inaczej by nie było. Nasza ingerencja jest więc bardzo subtelna, dotyczy bardzo konkretnych białek, bez wpływu na pozostałe molekuły obecne w komórce. Co istotne, nie ograniczamy się do tworzenia klasycznych związków chemicznych o niskiej masie cząsteczkowej. Chcemy tworzyć hybrydy cząsteczek zbudowanych z większych fragmentów białek, peptydów i kwasów nukleinowych. Takie konstrukcje mogą być niezwykle precyzyjne i idealnie dostosowane do konkretnych celów biologicznych” – wyjaśnia dr hab. Przemysław Grudnik.

Jednym z ciekawych wątków projektu jest badanie procesu o nazwie hypuzynacja. To modyfikacja, podczas której część jednej z poliamin, spermidyny, przyłącza się do aminokwasu lizyny w białku eIF5A, tworząc niestandardowy aminokwas zwany hypuzyną. Ta zmiana, choć drobna, okazuje się mieć ogromne znaczenie: odgrywa rolę w rozwoju komórek, ale także w chorobach nowotworowych, neurozwojowych i w cukrzycy. Dlatego, jeśli naukowcom uda się zwiększyć lub zmniejszyć aktywność hypuzynacji w odpowiednim czasie i miejscu, być może uda się zatrzymać rozwój nowotworu lub poprawić funkcjonowanie pacjentów cierpiących na choroby genetyczne prowadzące do opóźnień w rozwoju.

Jak podkreśla dr hab. Przemysław Grudnik, wybrane z zaprojektowanych podczas realizacji projektu molekuł trafią do testów w modelach komórkowych różnych chorób. Celem będzie sprawdzenie, czy faktycznie za ich pomocą można precyzyjnie regulować metabolizm poliamin – i czy da się to wykorzystać w leczeniu. Choć projekt znajduje się jeszcze na etapie badań podstawowych, jego potencjał jest ogromny. Oprócz zastosowań terapeutycznych, nowe cząsteczki mogą stać się także precyzyjnymi markerami diagnostycznymi, pomagając wykrywać różne choroby na bardzo wczesnym etapie.

Dr hab. Przemysław Grudnik, prof. UJ studiował biologię na Uniwersytecie Jagiellońskim, gdzie uzyskał tytuł magistra. Następnie uzyskał stopień doktora nauk przyrodniczych na Wydziale Nauk Przyrodniczo-Matematycznych Uniwersytetu w Heidelbergu w Niemczech, a habilitację na Uniwersytecie Jagiellońskim, gdzie pracuje od 2012 roku. Obecnie jest zatrudniony na stanowisku profesora uczelni w Małopolskim Centrum Biotechnologii UJ, gdzie kieruje laboratorium Structural Biology Core Facility. Obok badań związanych z projektem First Team FENG realizuje także inne granty, m.in. finansowane przez Narodowe Centrum Nauki. Jest autorem ponad 30 publikacji naukowych, dwukrotnym laureatem Nagrody Miasta Krakowa, dwóch nagród naukowych Rektora Uniwersytetu Jagiellońskiego, oraz Polskiej Nagrody Inteligentnego Rozwoju 2020 w kategorii Naukowiec Przyszłości. Jego obecne badania koncentrują się na molekularnych mechanizmach kontrolujących proces syntezy białek oraz nad strukturach i funkcjach enzymów zaangażowanych w mechanizmy molekularne leżące u podstaw chorób z wykorzystaniem metod biologii strukturalnej i molekularnej.