Strukturalne podstawy dostarczania RNA do mitochondriów na potrzeby terapii genowych

Przyczyną genetycznych chorób mitochondrialnych są mutacje w DNA znajdującym się w mitochondriach, czyli organellach komórkowych, które odpowiadają za wytwarzanie energii niezbędnej do funkcjonowania komórek w naszym ciele. Dlatego mitochondria szczególnie licznie występują w tych komórkach, które zużywają najwięcej energii, np. w mięśniach czy w neuronach. Obecnie nie istnieją metody terapeutyczne, które pozwoliłyby wyleczyć choroby mitochondrialne, ponieważ nie umiemy skutecznie wpłynąć na ekspresję materiału genetycznego w mitochondriach. Leczenie tych chorób polega jedynie na łagodzeniu objawów i próbach spowolnienia ich postępu. Wychodząc naprzeciw temu problemowi, dr Katarzyna Bandyra z Wydziału Chemii Uniwersytetu Warszawskiego prowadzi badania, których celem jest zdobycie wiedzy służącej do opracowania terapii genowej możliwej do zastosowania w mitochondriach. Badania te są finansowane przez Fundację na rzecz Nauki Polskiej w ramach działania FIRST TEAM w programie Fundusze Europejskie dla Nowoczesnej Gospodarki 2021-2027 (FENG).

Zdecydowana większość ludzkiego genomu zlokalizowana jest w jądrze komórkowym każdej komórki budującej nasze ciało. W materiale genetycznym jądra komórkowego znajduje się około 23 tys. genów dziedziczonych od ojca i od matki. Ale niewielka część ludzkiego genomu – zaledwie 37 genów – zawarta jest w mitochondriach. DNA mitochondrialne (mtDNA) dziedziczone jest wyłącznie od matki. Oznacza to, że choroby mitochondrialne, związane z mutacjami mtDNA, są przekazywane wyłącznie przez kobiety. Zachorować na nie można jednak niezależnie od płci, bo zarówno chłopcy, jak i dziewczynki dziedziczą mitochondrialne DNA od matki. Choroby mitochondrialne to grupa około 1500 schorzeń różniących się objawami, przebiegiem i rokowaniami. Przykładami najczęściej występujących tego typu chorób są zespół Leigha, zespół MELAS (miopatia mitochondrialna) i choroba Kearnsa-Sayre’a. Zasadniczo uszkodzenia w genomie mitochondrialnym skutkują zaburzeniami w produkcji i magazynowaniu energii, która niezbędna jest do prawidłowego funkcjonowania komórek w organizmie. Dlatego objawy chorób mitochondrialnych pojawiają się najczęściej ze strony tkanek i narządów o dużym zapotrzebowaniu energetycznym, takich jak mózg, serce i układ mięśniowy.

„Jedynym antidotum, które mogłoby wyleczyć chorobę mitochondrialną, byłaby terapia genowa, która naprawiałaby materiał genetyczny w mitochondriach. Terapie genowe ostatnio cieszą się dużą popularnością i jest już kilka rozwiązań, które można zastosować do DNA jądrowego, np. system CRISPR/Cas, czyli narzędzie, za które w 2020 r. została przyznana nagroda Nobla. Inne popularne podejście to terapie oparte o mRNA, wciąż jednak nie znamy żadnego sposobu na to, żeby dostarczyć RNA do mitochondriów, co uniemożliwia zastosowanie nowoczesnych metod terapeutycznych w stosunku do chorób mitochondrialnych” – mówi dr Katarzyna Bandyra.

Dostarczanie RNA do mitochondriów to ogromne wyzwanie, bo mitochondria otoczone są dwiema błonami, a brakujące im do prawidłowego funkcjonowania białka importują już w formie zsyntetyzowanej. W literaturze naukowej jest już jednak sporo prac, które pokazują – wbrew wcześniejszym poglądom – że w komórkach zachodzi komunikacja pomiędzy jądrem a mitochondriami, oparta właśnie o RNA. Pojawiło się też już kilka hipotez na temat mechanizmów transportu RNA wytwarzanego w jądrze komórkowym do mitochondriów.

„W moim projekcie najpierw chciałabym zidentyfikować, które cząsteczki RNA o pochodzeniu jądrowym znajdują się w mitochondriach. Jeśli to się uda, to zamierzam na tej podstawie zaprojektować syntetyczną cząsteczkę, którą nazywałam MitoGuide, która będzie prototypem cząsteczki RNA służącej do terapii genowej w mitochondriach. Będzie to taka cząsteczka RNA, która po wprowadzeniu do komórki, będzie wędrowała do mitochondriów i tam będzie wpływała na ekspresję określonych genów” – tłumaczy dr Katarzyna Bandyra i dodaje, że uzyskanie możliwości regulacji pracy mitochondriów mogłoby otworzyć drogę do leczenia chorób mitochondrialnych – „Mitochondria biorą udział w bardzo wielu procesach w komórce, a ich dysfunkcje są powiązane m.in. z neurodegeneracją czy z zaburzeniami metabolicznymi. Myślę, że poprawa funkcjonowania mitochondriów poprzez terapie genowe mogłaby pomóc również w leczeniu wielu innych chorób.” – podkreśla naukowczyni.

Dr Katarzyna Bandyra ukończyła studia magisterskie na Wydziale Biologii Uniwersytetu Warszawskiego, a następnie odbyła studia doktoranckie na Wydziale Biochemii Uniwersytetu w Cambridge w Wielkiej Brytanii. Od 2021 r. pełni funkcję adiunkta na Wydziale Chemii Uniwersytetu Warszawskiego. Jest laureatką licznych konkursów, grantów i stypendiów naukowych, m.in.: BBSRC, Cambridge European Trust, Maria Skłodowska-Curie Widening Fellowship Horizon 2020, POLS i Sonata Narodowego Centrum Nauki, EMBO InstallationGrant Europejskiej Organizacji Biologii Molekularnej oraz 22. edycji programu L’Oréal – UNESCO Dla Kobiet i Nauki. Jej zainteresowania naukowe obejmują mechanizmy działania białek i RNA, a do ich badania wykorzystuje doświadczenia z zakresu biochemii, biologii molekularnej i biologii strukturalnej.